Ученые создали состав, который включает природный полимер арабиногалактана, химиотерапевтический агент циклофосфамид и ДНК-аптамеры, с целью улучшения лечения рака. Эта комбинация способствует увеличению эффективности и снижению токсичности химиотерапии благодаря целенаправленной доставке препаратов к опухолям. Дозировка медикамента в данном составе уменьшена в десять раз по сравнению с традиционной химиотерапией, а срок жизни лабораторных животных с онкологическими заболеваниями после применения этого метода возрос в 3,5 раза. Результаты исследования опубликованы в журнале European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.
Одним из наиболее распространенных медикаментов для терапии различных форм рака является циклофосфамид. Однако его применение в качестве эффективного средства химиотерапии ограничивается множеством побочных эффектов. Актуальной задачей остается уменьшение негативного воздействия циклофосфамида на организм. Одним из возможных решений этой проблемы является сокращение дозы лекарства путем его целенаправленной доставки.
«Создание системы доставки лекарств представляет собой сложную и многоаспектную задачу, требующую междисциплинарного подхода. Прежде всего, действующее вещество должно быть максимально эффективным в уничтожении раковых клеток. Эффективная упаковка препарата необходима для того, чтобы защитить здоровые клетки и ткани, предотвратить вывод препарата из организма и избежать его взаимодействия с иммунной системой, пока он не достигнет цели. Без целевой доставки лишь одна молекула из ста достигает опухоли, а остальные наносят значительный вред организму. Поэтому целенаправленная транспортировка может повысить эффективность лечения и одновременно уменьшить токсическое воздействие на организм. Мы применили биоразлагаемые полисахариды для упаковки химиопрепарата и использовали биосовместимый ДНК-аптамер для доставки», — подчеркивает Анна Кичкайло, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории цифровых управляемых лекарств и тераностики ФИЦ КНЦ СО РАН, а также руководитель лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.
Для снижения токсичности циклофосфамида эксперты использовали биоразлагаемый полисахарид арабиногалактан, получаемый из сибирской лиственницы. Этот полимер уникален благодаря своей биосовместимости, а также способности проходить через клеточные мембраны и образовывать связи с активным веществом и молекулой, обеспечивающей его доставку, не препятствуя высвобождению препарата. В результате этого подхода усиливается терапевтический эффект за счет целевой доставки лекарства к поражённым областям. Кроме того, арабиногалактан обладает иммуномодулирующими свойствами, что может помочь нейтрализовать иммунодепрессивные действия циклофосфамида и способствовать выведению продуктов распада опухоли.
Несмотря на свои многочисленные достоинства, арабиногалактан обладает одним недостатком, который ограничивает его применение в системах целевой доставки. Он вступает во взаимодействие с клетками печени, что приводит к разложению лекарственных средств с арабиногалактаном до того, как они достигают опухоли. Для устранения этой проблемы разработанный препарат был защищен аптамерами, которые также специально нацелены на злокачественные клетки. Аптамеры представляют собой функциональные аналоги антител белкового происхождения. Это небольшие синтетически созданные фрагменты ДНК или РНК, способные связываться с молекулярными и клеточными целями. Интеграция аптамеров в состав арабиногалактан и лекарственного средства предоставляет возможность целенаправленной доставки к раковым образованиям, что, в свою очередь, улучшает эффективность препарата в роли противоопухолевого средства и снижает его токсические эффекты.
Для оценки противоопухолевой эффективности нового препарата специалисты применили клетки асцитной карциномы Эрлиха в организме лабораторных мышей. Комбинация циклофосфамида, инкапсулированного в арабиногалактан и доставляемого к опухоли с помощью аптамеров, продемонстрировала высокую активность против опухолей. Этот метод уменьшил токсичность препарата и позволил сократить терапевтическую дозу циклофосфамида в десять раз, не снижая его противораковой эффективности.
«Снижение дозировки становится особенно важным, поскольку циклофосфамид прежде всего подавляет иммунную систему. Его низкая селективность по отношению к опухолевым клеткам приводит к серьезным нежелательным реакциям. Кроме того, циклофосфамид снижает количество Т-клеток и оказывает влияние на иммунный ответ. Арабиногалактан, который мы применяем, позволяет компенсировать иммуносупрессивные эффекты этого препарата. Иммуностимулирующие свойства арабиногалактана из лиственницы связаны с активацией различных элементов иммунной системы, в том числе и тех, которые подавляются циклофосфамидом. Комбинация этих компонентов способствует как противоопухолевой активности, так и снижает общую токсичность. Аптамеры позволяют точно нацелить эту систему, минимизируя воздействие на близлежащие ткани. Следует отметить, что дозировка циклофосфамида в комплексной терапии была в 10 раз меньшей, и, что важно, она не вызывала токсических эффектов, увеличивая при этом продолжительность жизни пациентов с опухолями в 3,5 раза. Эти данные подчеркивают возможности применения разработанного препарата для снижения побочных эффектов химиотерапии и повышения её противораковых свойств. Замечательной особенностью данной работы является то, что ее осуществляла междисциплинарная команда, справляясь с различными и сложными задачами, поставленными врачами Красноярского онкодиспансера. В результате мы смогли продвинуть препарат на высокую стадию готовности, провели частичную «доклинику» и уже обсудили с фармацевтическими компаниями пути его дальнейшего внедрения. Продолжение исследований в данной области может привести к созданию более эффективных и с меньшей токсичностью методов борьбы с раком», — подытожила Анна Кичкайло.
В проекте также участвовали эксперты из Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого, а также сотрудники ООО ИНПФ «Химия Древесины».
Разработка лекарственного комплекса осуществляется при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект 21-73-20240). Синтетические исследования и испытания его эффективности на животных были проведены на средства, выделенные по государственному заданию FWES-2022-005. Данный материал подготовлен с помощью гранта, предоставленного Минобрнауки России, в рамках федеральной инициативы «Популяризация науки и технологий».